情境 12 TRPV1、TRPM8、Piezo 通道 2021 年 10 月 4 日北京时间 17 时 30 分许，美国生理学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和 美国分子生物学家阿尔代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因发现温度和触觉感受器获得 2021 年诺贝尔生理学或医学奖。 我们感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，这是我们与周围世界互动的基础。在日常生 活中，这些感觉的存在被认为是理所当然，但感知温度和压力的神经冲动究竟如何产生？今年的诺 贝尔奖获得者解决了这个问题。戴维·朱利叶斯利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起 灼烧感）来识别皮肤神经末梢中对热有反应的感受器。阿尔代姆·帕塔普蒂安利用压敏细胞发现了一 种可对皮肤和内脏中的机械刺激做出反应的新型感受器。这些突破性发现引领了一系列密集的研究 活动，使得我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速加快。两位获奖科学家发现了感 官与环境之间复杂相互作用中的关键性缺失环节。 辣椒为啥让人感觉热？薄荷为啥让人觉得凉？ 到底是科学还是个人的错觉呢？获得了 2021 年诺贝尔奖生理学或医学奖的两位科学家，戴维· 朱利叶斯（David Julius）和阿代姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian），给了你答案：你 的感觉是没错的。辣椒和薄荷，对应着不同的“感受器”。辣椒让人发热，这是自从辣椒发现就众所 周知的。 可是辣椒为什么会让人发热呢？ 早期科学家告诉你，这是因为辣椒并不是味觉，而是痛觉，这种痛觉会让人体发热。不过，人 体到底是如何感受到辣椒这种痛觉呢？要知道，辣椒可不是像针刺那样明显会刺激到我们的神经。 于是加州大学旧金山分校的 David Julius 决定去探究一下辣椒到底是怎么让人感受到疼痛的。当然， 他肯定不能用辣椒直接研究了，而是用辣椒里的关键成分：辣椒素进行研究。 不过，这个时候，一个问题出现了：很多细胞是没有“痛觉”的，你必须选择能够感受“痛觉”的 细胞，最终，他们找到了感觉神经元，这是一种专门用来感知的神经元。 接下来，就是研究到底辣椒素是如何让感觉神经元识别的。这就涉及到了基因。 人体中的基因太多了，想确定到底是什么基因发挥作用太难了，于是他们决定采用“大数据”来筛 选。这里的“大数据”是生物学上的基因文库，就是包含了数百万基因片段的一个混合体。然后他们把 这些片段对应的基因在感觉神经元中表达，也就是让这些基因发挥作用。接下来就看哪个基因可以 对辣椒素有反应了。 经过一系列尝试，科学家最终发现了一个可以对辣椒素有反应的基因，这是一个新的发现，最 后命名为 TRPV1，这也是一个新鉴定出来的离子通道蛋白基因。 而值得一提的是，这个痛觉受体，竟然是和温度有关，相当于一个顶俩，这就有意思了。这就 解释了为什么吃辣椒感觉又热又痛的原因了：我们吃下辣椒，辣椒里面的辣椒素可以引发人体的 TRPV1 来触动痛觉，而这种痛觉还和温度有关，所以就有了又热又痛的感觉了。 既然如此，那么，有人一定会问，那些清凉的食物呢？ 于是科学家们用常见的薄荷开始了进一步的研究。无论是薄荷味的牙膏、冷饮还是口香糖，给 我们的感觉都是凉的。不过，科学研究上使用的关键物质是薄荷醇。采取类似的研究办法，研究人 员果然发现了新东西，那就是 TRPM8，这是被证明可以被寒冷激活的受体，这个研究是 Julius 和 Patapoutian 分别独立研究的，也是今年两位诺奖得主。 用一张图来汇总： （图片来源：诺奖官网） 可以说，整个研究，发现了人体是如何感受到温度和触觉（也就是痛觉这种典型触觉），他们 是有一系列受体来进行。 除了温度感觉，机械感觉怎么感知？ 当然，有了温度感觉，可是，机械感觉呢？要知道，机械感觉那才是最早的最广泛的触觉啊， 比如拥抱、触摸等都是机械感。 于是今年诺奖的得主之一 Patapoutian 在研究完薄荷后转身就去研究机械感觉了。他们开发了 一套细胞体系，这体系的特点就是刺激一个细胞，细胞会发出电信号，而接下来可以对电信号进行 检测。 接下来，他们筛选出了 72 个候选基因，经过一一排除，最后找到了一个新的感受机械压力的 通道蛋白 Piezo，这个词来源于古希腊语(í; píesi)。 （图片来源：诺奖官网） 这次诺奖的内容可以用一张图来统一汇总： 温度/热痛觉是和 TRPV1 有关，触觉刺痛是和 PIEZO2 有关，它们都是人体感受器的一部 分。 （图片来源：诺奖官网） 为什么他们能够获得诺奖？ 可能有人会好奇，这东西不是很早就知道了嘛，笛卡尔就思考过人是如何感受热量的。中学生 物书上也有反射弧这一概念，大致路线是：感受器-传入神经-神经中枢-传出神经-效应器。为什么他 们的研究还能够获得诺奖？ 其实，问题就在这里，上图是一个很粗略的过程，其中涉及到了很多细节问题，其中典型的就 是感受器。 以手为例，手上可是没有味觉受体的，它是没法感受到味道的，但是手为何能感受到辣椒的火 辣感觉呢？到底是什么东西触发了手的感觉，产生了神经电流呢？这就是这次诺奖得主研究的内容。 诺奖委员会指出，这两位诺奖得主在 TRPV1、TRPM8、以及 Piezo 通道上的突破性贡献， 不仅让我们知道人体如何感知冷热，感知触觉，从而理解身边的世界，后续的研究还为我们带来 了更多生理上的洞见，也被用于开发多种治疗疾病的药物，实实在在将科学转化为了造福病患的 工具。 思维提升训练 1．研究人员发现,辣椒中的辣椒素可使哺乳动物黏膜或皮肤出现烧灼、疼痛感。进一步研究证明，这 与存在于口腔和皮肤等区域细胞中的一种名叫“ TRPV1”的受体有关。TRPV1 是一种可高效介导 Ca 2+ 流入的阳离子通道，在介导细胞凋亡、分化、炎症因子分泌等多种病理活动中起作用。下列有关 TRPV1 的说法有误的是（ ） A．TRPV1 可能是一种糖蛋白，其形成过程中需要生物膜系统的参与 B．不同细胞表面 TRPV1 的数量不同，说明个体发育过程中基因存在选择性表达 C．Ca 2+通过 TRPV1 进入细胞内时可能无需消耗能量 D．TRPV1 的功能证明了细胞膜在分子识别和信息传递时不具有特异性 2．TRPs 通道是主要位于神经细胞膜上的离子通道。细胞内的脂质 PIP2 可以活化感觉神经元上的 TRPs 通道，使其开放后引起 Ca 2+ 内流（如下图），参与疼痛的信号传递。TRPs 通道介导疼痛产生的机制有 两种假说，假说一：TRPs 通道开放后，内流的 Ca 2+ 引起细胞膜电位变化，并以电信号形式在细胞间直 接传递，直至神经中枢产生痛觉；假说二：TRPs 通道开放后，内流的 Ca 2+ 引起神经递质释放，产生兴 奋并传递，直至神经中枢产生痛觉。研究 PIP2 对 TRPs 通道活性调节机制，可为临床上缓解病人疼痛提 供新思路。下列对材料的分析叙述不合理的是（ ） A．假说一认为 TRPs 通道开放后引起感觉神经元产生兴奋 B．两种假说都认为兴奋在神经元之间的传递需要神经递质的作用 C．两种假说都认为 TRPs 通道开放会引起下一个细胞的膜电位变化 D．可通过调节 PIP2 降低 TRPs 通道的活性，起到缓解疼痛感受的作用 3．TRPs 通道蛋白可被胞内的脂质 PIP2 激活，引起 Ca2+内流（见下图），进而促进神经递质释放，最 终产生痛觉。下列叙述错误的是（ ） A．TRPs 通道蛋白介导的疼痛产生过程属于非条件反射 B．TRPs 通道开放会引起后一细胞的突触后膜电位变化 C．Ca2+通过 TRPs 通道内流的运输方式属于协助扩散 D．降低胞内 PIP2 含量为研发止痛药物提供了新思路 4．γ-氨基丁酸和某种局部麻醉药在神经兴奋传递过程中的作用机理如下图所示。此种局麻药单独使用时 不能通过细胞膜，如与辣椒素同时注射才会发生如图所示效果。下列分析不正确的是（ ） A．局麻药作用于突触后膜通道，阻碍 Na+外流，抑制突触后膜产生兴奋 B．局麻药和 γ-氨基丁酸的作用机理不一致，前者不属于神经递质 C．γ-氨基丁酸与突触后膜的受体结合，促进 Cl-内流，抑制突触后膜产生兴奋 D．膜内外钠离子的浓度差会影响神经细胞兴奋的产生 5．研究表明，分布于皮下神经纤维膜上的 TRPV 受体是一种离子通道，人类有 6 种这类受体，其中 TRPV1 能被 43℃以上的温度或辣椒素等物质活化，进而形成烫或辣的感觉，并使身体产生逃离伤害源 的应激反射。在身体受伤红肿处，因为存在痛觉信号的二级放大，即便是轻微的触摸或温水刺激也会感 到疼痛，相关神经元之间的相互作用如下图。 (l)TRPV 受体位于感觉神经末梢的膜上，是一种最可能 让____ ____离子进入细胞的通道，引起神经冲动的产生，而痛觉 是在__ ______中形成。 (2)图中的结构在生物学上称为________。红肿处的细胞 会分泌 组织胺、前列腺素等物质,加上感觉神经元分泌的肽类神经递质，会使位于________(填序号）上的静默状 态的 TRPV 活化，放大了痛觉效果；阿司匹林能________(填“促进”或“抑制”)前列腺素的生成,从而具有能 缓减疼痛的作用。 (3)在图示神经细胞 A 和神经细胞 B 中添加某种药物，刺激 M,发现 R 的指针只发生了 1 次偏转，原因可 能是药物______________。 6．阅读下面的文章，回答有关问题。 疼痛是一种复杂的生理和心理活动，它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉——“痛觉”及机体 对该刺激产生的一系列“痛反应”。与疼痛有关的分子、细胞及相关机制的研究是镇痛药物开发的基础。 研究表明，TRPV1 是位于感觉神经末梢的非选择性阳离子通道蛋白，广泛分布于哺乳动物和人体不 同组织中，它可以通过开合控制相关离子跨越细胞膜，而离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，使神经 细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，辣椒素和 43℃以上的高 温都可以激活 TRPV1，并打开其通道。 为研究辣椒素对 TRPV1 通道的作用机制，科学家对神经元首先进行荧光染剂处理，然后加入浓度为 1 µmol/L 辣椒素，利用共聚焦显微成像法对细胞进行动态观察，并同步记录细胞内荧光值的变化，结果 如下图。（说明：静息状态下，细胞外 Ca2+浓度高于细胞内，此状态会抑制 Na＋内流。细胞内 Ca2+浓度 增加可导致荧光强度增加。） 研究还发现，TRPV1 通道与关节炎引起的慢性炎症痛也有密切关系。图表示白介素 IL-6（由多种细 胞分泌的一种炎症因子）引发炎症疼痛时的分子机制。（注：GP130-JAK、P13K、AKT 是参与细胞信 号转导过程中的重要物质。） TRP 通道蛋白家族种类较多，TRPV1 是结构、功能研